Les gardiens silencieux : Comment les lymphocytes T résidents (TRM) transforment leur identité pour défendre nos organes

Ces cellules sont absolument essentielles. Elles sont les premières à répondre aux maladies parce qu’elles sont déjà là, postées dans des organes spécifiques. Pensez-y : elles combattent les virus, bien sûr, mais aussi des menaces beaucoup plus lourdes comme les cancers du sein, du foie ou les mélanomes. C’est la protection de proximité, vous voyez.

Une étude majeure menée par le Dr Pandurangan Vijayanand à l’Institut d’Immunologie de La Jolla (LJI) a montré que plus nous avons de ces cellules TRM dans nos poumons, par exemple, meilleures sont les chances de survie chez les patients atteints de cancer du poumon. C’est quand même formidable. Et maintenant, ce même laboratoire vient de faire une découverte capitale : comment ces cellules se forment. Leurs résultats, publiés récemment dans Science Immunology, nous donnent un espoir incroyable pour, peut-être, booster cette défense naturelle.

Pendant très longtemps, leur travail s’est fait en toute discrétion. Ce n’est qu’en 2009 qu’on a officiellement commencé à les identifier comme une population de cellules T à mémoire vraiment distincte. C’est récent ! Mais grâce aux progrès technologiques, les chercheurs du LJI, comme le Dr Han Feng, post-doctorante sur cette nouvelle étude, réalisent à quel point « cette population de cellules est super puissante ».

Mais alors, la grande question demeure : qu’est-ce qui pousse un lymphocyte T ordinaire, destiné à voyager, à se transformer en ce « gardien résident » sédentaire?

Dans une recherche précédente, le Dr Vijayanand et son équipe avaient déjà remarqué une chose très, très spécifique chez les cellules TRM : elles sont couvertes d’un récepteur membranaire appelé GPR25 (G-protein coupled receptor 25). Cette expression élevée de GPR25 était tellement particulière, tellement inhabituelle, que l’équipe savait qu’elle tenait un fil conducteur. « C’était tellement spécifique qu’on savait qu’il devait y avoir quelque chose d’important avec ce récepteur », a d’ailleurs confié le Dr Feng.

La Dre Feng a mené des expériences sur des souris génétiquement modifiées, en se concentrant spécifiquement sur les tissus des poumons et du foie, des endroits cruciaux pour la défense contre les infections et les tumeurs. Et ses travaux ont confirmé, sans l’ombre d’un doute, l’importance de GPR25.

Qu’a-t-elle trouvé? Que les souris qui manquaient de GPR25 ne parvenaient tout simplement pas à maintenir correctement le signal TGF-β. Résultat : elles ne pouvaient pas conserver une population fonctionnelle de cellules TRM. Ce qui suggère que si on peut jouer sur l’activité de GPR25, on pourrait soit renforcer, soit affaiblir l’activité des cellules TRM.

Ces molécules GPCR sont considérées comme exceptionnellement « ciblables par des médicaments » (druggable, comme disent les scientifiques), explique la Dre Feng. Leur structure est telle qu’il est relativement simple de les viser, surtout si on les compare à d’autres cibles cellulaires plus cachées. En plus, ils sont bien exposés, directement sur la surface de la cellule. « Ces molécules sont sur la membrane, donc elles sont faciles d’accès pour un médicament », précise-t-elle.

D’ailleurs, ce n’est pas une nouveauté : environ 30 % de tous les médicaments déjà approuvés par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) ciblent cette superfamille de récepteurs GPCR. C’est énorme. C’est pourquoi la voie vers de nouveaux traitements ciblant GPR25 pourrait être relativement rapide.

Mais, à l’inverse, il serait aussi possible de moduler l’activité de GPR25 pour la freiner. Pourquoi faire cela? Pour traiter les maladies auto-immunes. Dans ces cas, les cellules TRM peuvent parfois contribuer à des inflammations néfastes et persistantes. Les supprimer ou les calmer pourrait soulager grandement les patients.

La Dre Feng résume bien l’enthousiasme général : « Nous pensons que GPR25 est une molécule fascinante pleine de potentiel translationnel qui mérite d’être étudiée. » Il semble bien que ces gardiens silencieux, les TRM, s’apprêtent à jouer un rôle beaucoup plus bruyant et central dans notre arsenal médical futur, tout cela grâce à la compréhension de cette petite antenne, GPR25.